Riskbedömning av kemikalier baseras på experiment där man testar vilken koncentration som kan ge skadliga effekter. Baserat på dessa observationer kan man sedan bestämma vilka doser av ett ämne som kan tillåtas i olika sammanhang. Men hur vet vi vilka slutsatser som är riktiga utifrån enstaka resultat? Med hjälp av datorsimulering kör vi nu tusentals låtsasförsök för att se hur ofta resultaten stämmer med den ”sanning” som vi i förväg har definierat.

Det är just detta som gör toxikologisk riskbedömning till ett fantastiskt kul forskningsområde. Jag får röra mig i gränslandet mellan den observerbara verkligheten på labb och den ”verkliga” verkligheten där människor lever, verkar, älskar och dör (förhoppningsvis utan alltför stor inverkan av kemikalier). För att ingen ska förstå hur spännande det är använder vi ett avancerat kod-språk. Idag ska vi till exempel träffas inom OECD för att tala om ”the BMD approach to multiple endpoints”. Låt mig försöka avslöja vad det egentligen handlar om.

Tänk dig filmen Matrix, fast på riktigt. I Syskonen Wachowski allegoriska filmberättelse är alla människor fångna i ett datorprogram. De har befunnit sig där sedan födseln och känner inte till någon annan verklighet. I stora drag är det en SciFi-version av Platons grott-liknelse. Som exprementalist vill jag gärna lita på mina egna observationer och ser dessa som ”verkligheten”. En vanlig missuppfattning (även bland forskare) är att om man inte observerar någon effekt så har man bevisat att det inte finns någon effekt vid den testade dosen. Faktum är att bevis för att ingen effekt finns (i betydelsen noll effektstorlek) aldrig kan hittas, eftersom det skulle kräva oändligt stora försök. Den rätta tolkningen av en ”negativ” studie är att det inte finns några tecken på en effekt, vilket inte är detsamma som bevis på en icke-effekt. Jag behöver alltså skilja på observerad effekt och sann effekten. ”The red pill or the blue pill…”

Ur filmen Matrix (1999). Det röda pillret och dess motsats, det blå pillret, representerar valet mellan: Kunskap, den ibland smärtsamma verklighetens sannhet (röda pillret) och Falskhet, den lycksaliga okunskapens illusion (blå pillret).

Den observerade effektstorleken i ett försök är endast en uppskattning av den verkliga. Som ett illustrativt exempel vill jag att du tänker dig en mycket stor (oändlig) grupp av försöksråttor utsatta för en viss dos av ett kemiskt ämne, vilket resulterar i en förekomst av leverskador hos var femte djur (medan den är 0 % utan exponering). Nu väljer vi slumpmässigt ut fem djur och tittar hur många av dessa som inte har en leverskada. Att alla djuren är friska är inte helt osannolikt. Statistiskt sätt är det 33 % chans att alla fem råttorna är friska. Om vi bara känner till fem friska djur frestas vi att slå fast att den dos som råttorna exponerats för inte ger effekt.

En möjlighet att få bättre information skulle kunna vara att testa många olika doser och beskriva hela dos-responssambandet. Man kan komma långt utan att öka antalet försöksdjur och istället använda dem på ett smartare sätt, vilket jag visat i tidigare studier (Törnqvist et al. 2014; Kalantari et al., 2017). Ett flexibelt val av dosgrupper ger bättre möjlighet att beskriva vilken exponering som kan orsaka en definierad effektnivå. Vi kan dessutom beskriva hur säker slutsatsen är. Problemet är att dagens test-praxis bygger på att man bara testar tre olika doser och därefter pekar ut den dos som inte ger en OBSERVERAD effekt. Man skiljer alltså inte tydligt på observation och verklighet. I stort sätt samtliga riskbedömningar som rapporterats till den Europeiska kemikaliemyndigheten (ECHA) har gjorts på detta sätt, vilket i teorin innebär att vi riskerar att underskatta risken för ämnen som bara testats enstaka gånger.

Precis denna typ av filosofiska frågor diskuterar vi idag inom OECD. Förhoppningen är att öppna upp för moderna teststrategier och nya sätt att beskriva dos-respons, eller för att återvända till Matrix, att få industrin och myndigheter att välja det röda pillret lite oftare.

/Mattias

(Disclaimer: Synpunkterna är mina egna och representerar inte Swetox eller Karolinska Institutet)